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健脾补肾法对三阴性乳腺癌新辅助化疗中ki67、P53表达的影响

时间:2018-05-29来源:www.jtyyzzs.com 作者:家庭医药杂志社

摘要 目的:观察健脾补肾法对三阴性乳腺癌新辅助化疗中ki67、P53表达的影响。方法:选择三阴性乳腺癌患者60例;随机分为治疗组(健脾补肾中药+TEC方案)及对照组(单纯TEC方案)各30例,观察治疗组与对照组的短期临床疗效,检测治疗前后乳腺癌标本的ki67、P53表达情况并进行比较。结果:治疗组的短期临床疗效要优于对照组(p>0.05),治疗组化疗后的ki67、P53表达均低于对照组,差异有统计学意义(p<0.05)。结论:健脾补肾法对三阴性乳腺癌新辅助化疗具有较好的疗效,可降低其ki67、P53的表达水平。
关键词:补肾健脾;三阴性乳腺癌; 新辅助化疗; ki67;P53
三阴性乳腺癌( triplenegative breast cancer,TNBC) 是指雌激素受体、孕激素受体 和人类表皮生长因子受体均为阴性表达的乳腺癌,具有复发率高、转移率高、预后差的特点,是目前乳腺癌治疗领域的热点与难点。新辅助化疗被证实对三阴性乳腺癌具有较好的临床疗效[1],在临床上广为运用。该研究通过对TNBC患者在新辅助化疗中运用补肾健脾法,观察其短期临床疗效,对比肿瘤蛋白Ki67、P53在治疗前后表达的变化,探讨健脾补肾法对三阴性乳腺癌新辅助化疗临床效果的影响。现报道如下:1. 资料与方法1.1纳入标准:女性;经粗针穿刺组织病理及免疫组化结果证实为TNBC;首次诊断的原发性乳腺癌,入组前未经过任何治疗;临床分期为&#8545;期,&#8546;期;对术前化疗有依从性;签署知情同意书者。1.2 排除标准:年龄大于70岁; Karnofsky评分80分以下者;痴呆或完全不合作者;妊娠、哺乳期乳腺癌、炎性乳腺癌;有重要脏器如心、肝、肾等功能障碍不能耐受化疗及手术者。1.3 一般资料:将广东省中西结合医院胸外乳腺科符合纳入标准的 60例乳腺癌患者,运用随机数字表法分为治疗组 30 例,年龄 33~64 岁,平均 47.6 岁;对照组30 例,年龄 35~62 岁,平均 48.1 岁;治疗组行TEC+&#8220;健脾补肾&#8221;中药;对照组单纯行TEC方案化疗,2组患者在年龄、肿瘤的病理类型、组织学分级、病理分期等一般情况比较,差异无统计学意义(P&#62;0.05),具有可比性。1.4 研究方法:将符合纳入标准的患者60例随机分成治疗组、对照组2组。治疗组行TEC+&#8220;健脾补肾&#8221;中药,具体方案如下:CTX 500mg/m2,表柔比星75mg/m2, 紫杉醇脂质体150mg/m2,静脉滴注,d1,21天为一周期,共3个周期。在病理确诊拟化疗时使用&#8220;健脾补肾&#8221;方药:黄芪30g、党参20g、白术15g、茯苓15g、淮山15g、当归15g、菟丝子20g、枸杞子15g、熟地20g、山萸肉15g 可随临床症候加减;水煎口服每日1剂,至手术时停用。对照组单纯行TEC方案化疗:CTX 500mg/m2,表柔比星75mg/m2, 紫杉醇脂质体150mg/m2滴注,d1,21天为一周期,共3个周期,期间未服用任何中药及中成药。1.5观察指标 :1.5.1临床疗效 采用乳腺高频彩超测量乳腺肿瘤在化疗前后的大小。治疗疗效评价参照RECIST 1. 1 版标准评价[2]:完全缓解(CR):所有已知病灶消失并保持4 周以上; 部分缓解(PR):肿瘤最大单径之和减少30%以上,并保持4 周以上;疾病进展(PD): 肿瘤最大单径之和增加20%以上或出现新病灶;稳定(SD):肿瘤最大单径之和减少不超30%或增加不超过20%,并维持4 周以上;客观有效率(RR) = (CR+PR) /病例数。1.5.2 Ki67 、P53阳性结果判定标准:&#9312;无着色为0 分,淡黄色计1分,棕黄色计2分,棕褐色计3分;&#9313;阳性细胞数计分:随机观察10个高倍镜(&#215;400)视野,各计数100个细胞,计算阳性细胞百分比,< 5%计0分,5%-24%计1分,25%-49% 计2分,50%-74%计3分,&#8805;75%计4分。上述2 项结果之乘积为0 分表示阴性(-),1-3分表示弱阳性(+ ),4-6分表示中等阳性(++),6分以上表示强阳性(+++~++++)。1.6质量控制和保证制定实验操作规程并严格执行;对参与研究人员进行培训,统一观察标准,提高观察一致性,保证临床研究结论的可靠性;定期检查研究数据的记录与报告,保证准确性;试验期间患者不能采用与研究治疗有关的技术方法和药物。1.7统计学处理采用SPSS17.0统计软件,计数资料采用x 检验,等级资料采用秩和检验。计量资料采用方差分析。 2 结果2.1 2组患者临床疗效的比较。3周期治疗后,治疗组的CR、PR均优于对照组,但差异未达到统计学差异(p&#62;0.05)。
2.2 2组患者化疗前后ki67、P53表达的比较
与本组治疗前比较,化疗后治疗组的ki67、P53表达均明显下降(P1<0.05);对照组ki67、P53表达水平下降(P>0.05),化疗后治疗组的ki67、P53表达均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。
2.3安全性评价
治疗组在整个化疗期间发生Ⅱ或Ⅲ级胃肠道不良反应的有14例,发生Ⅱ级或Ⅲ级血液毒性反应的有8例;无Ⅳ级血液毒性反应;对照组在整个化疗期间发生Ⅱ或Ⅲ级胃肠道不良反应的有16例,发生Ⅱ级或Ⅲ级血液毒性反应的有16例;2例Ⅳ级血液毒性反应;2组患者胃肠道不良反应发生率无明显差异(P>0.05)。2组患者的血液毒性比较,治疗组发生Ⅱ级或Ⅲ级血液毒性明显少于对照组(P<0.05)。

3.讨论
三阴性乳腺癌的病理学特征表现为癌细胞组织分级高、分化程度低,故其转移复发风险高、总生存率较低,且对内分泌治疗及分子靶向治疗不敏感[3],TNBC 易于复发,化疗在预防其复发中发挥关键作用[1]。
Ki67抗原是一种细胞增殖相关性核抗原[4],表达于细胞核,主要反映细胞增殖的情况,若其水平升高则容易出现局部复发及转移[5]。P53基因则为乳腺癌的抑癌基因,正常野生型P53具有抑癌作用[6],而突变型P53基因则失去了这一功能,并可抑制正常野生型P53的活性,加速细胞发生恶变,P53 突变是愈后较差的影响因素,提示乳腺癌预后不良[7]。TNBC中P53基因突变率为60%~88%,而在激素受体阳性型乳腺癌中仅有13%~26%发生基因突变。有研究表明在TNBC中的Ki67与p53表达率更高,提示Ki67、p53 的表达与乳腺癌的生长和浸润存在着密切相关性,而新辅助化疗能明显降低乳腺癌组织中p53 的阳性表达,抑制乳腺癌肿瘤细胞的增殖[8]。有研究显示,紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺(TAC 方案)新辅助化疗两个周期后,TNBC 组的 pCR 率最高达57%[9]。
尽管新辅助化疗对TNBC取得较好的疗效,但化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时,也产生不同程度的化疗毒副作用,例如骨髓抑制、消化道反应、免疫功能下降等,影响患者生存质量及对化疗的耐受性,从而影响疗效,因此我们考虑能否在中医中药或中西医结合领域探讨对TNBC疗效高、副作用少的治疗手段。中医认为,化疗后的病机为阴阳失和,脏腑亏损。化疗药物先伤脾胃,致脾胃不和,生化乏源之症,故化疗后多见疲倦乏力,纳差,恶心欲吐等症状;脾胃化生乏源,肾脏所藏之先天精气无法得到滋养,则伤及肾本,致肾精受损,故而导致脾肾两虚。故治疗的大法为健脾补肾。中医临床运用健脾补肾法在正向调节机体免疫功能方面疗效突出,同时还能促进机体造血功能的恢复,可显著改善患者的不良反应,提高患者生活质量[10]。有研究证实益气健脾补肾方能明显改善化疗所致骨髓抑制,并能明显提高癌症患者机体的免疫功能[11]。临床研究还表明健脾补肾方药对于放化疗期间骨髓抑制及免疫功能低下、体质虚弱患者,可增强患者自身抗癌能力以提高患者的生存质量,延长生存期[12]。我们对乳腺癌围手术期中医症候分布规律进行研究[13],发现在化疗后中医临床辩证多表现脾肾两虚的症候,根据这个情况,我科运用TEC化疗方案配合健脾补肾法在改善患者生存质量,提高患者短期化疗效果方面取得显著疗效。我们在健脾补肾方中的党参、白术、茯苓、黄芪、山药具有健脾补气,扶助正气的作用,可有效缓解化疗患者出现的恶心、呕吐、饮食不振等脾胃虚弱等症状,方中当归、枸杞子、山萸肉、熟地、菟丝子等具有补肾填精的作用,助阴血之化生,可明显减轻化疗后患者出现白细胞下降等骨髓抑制等反应,总而言之,健脾补肾方药可有效减轻化疗后的毒副反应、改善患者的生活质量,增强患者对化疗的耐受性,从而提高化疗的疗效,起到减毒增效之功。
本研究结果显示,健脾补肾法配合新辅助TEC方案化疗,治疗组的总有效率高于对照组(P=0.35),但差异未达到统计学差异,考虑可能与研究的样本含量较小有关,需要进一步扩大样本含量进行更深入的研究;研究显示,治疗组的消化道、血液毒性的发生率更低,化疗后治疗组的ki67;P53指数相比对照组也有明显的下降,提示肿瘤的增值速度下降,考虑健脾补肾中药对于肿瘤具有减毒增效的功效有关。本研究提示健脾补肾法结合化疗在三阴性乳腺癌新辅助化疗中有更好的临床疗效,可降低其ki67、P53的表达水平,值得我们在临床上推广,但我们还需要进一步扩大样本含量进行更深入的研究,对于补肾健脾法降低ki67;P53指数是通过何种通路实现、其机理机制如何的等问题还值得我们进一步深入研究,为中医药参与肿瘤治疗提供更多更高级别的证据。

参考文献:
[1]Chen J,Jiang P,Wang HJ,et al. The efficacy of molecular subtyp-ing in predicting postoperative recurrence in breast –conserving therapy:a 15-study meta-analysis [J]. World J Surg Oncol,2014,12:212
[2]杨学宁,吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准—RECIST[J].循证医学,2004,4(2):85-90,111.

 

 

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